メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのイミダゾピリミジン、イミダゾピラジン及びイミダゾピリダジン誘導体

专利摘要:
本発明は、メラノコルチン４受容体（ＭＣ−４Ｒ）モジュレーターとして、特にメラノコルチン４受容体アンタゴニストとしての置換イミダゾピリミジン誘導体、置換イミダゾピラジン誘導体及び置換イミダゾピリダジン誘導体に関する。該アンタゴニストは、例えば、癌、慢性腎疾患（ＣＫＤ）又は慢性心不全（ＣＨＦ）で誘発される悪液質；筋消耗；例えば、化学療法又は放射線療法で誘発される食欲不振；神経性食欲不振；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；疼痛；神経因性疼痛；不安及び鬱病；悪心及び嘔吐などの障害及び疾患を治療するのに有用である。なし
公开号:JP2011514371A
申请号:JP2011500118
申请日:2009-03-18
公开日:2011-05-06
发明作者:ウルリッヒ アベル，；インゲ オット，；ミカエル ソーイベルト，；ホルガー デッペ，；ソンヤ ノルトホフ，；アヒム フォイヤー，；バーバラ ホフマン‐エンガー，；ギュンター メッツ，
申请人:サンセラ ファーマシューティカルズ （シュバイツ） アーゲー；
IPC主号:C07D487-04

专利说明:

[0001] ［発明の分野］
本発明は、メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしての置換イミダゾピリミジン誘導体、置換イミダゾピラジン誘導体及び置換イミダゾピリダジン誘導体に関する。構造及び立体化学に応じて、メラノコルチン−４受容体モジュレーターは、アゴニスト又はアンタゴニストのどちらかである。本発明の化合物は、ヒトのメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的アンタゴニストである。該アンタゴニストは、例えば、癌、慢性腎疾患（ＣＫＤ）又は慢性心不全（ＣＨＦ）で誘発される悪液質；筋消耗；例えば、化学療法又は放射線療法によって誘発される食欲不振；神経性食欲不振、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；疼痛；神経因性疼痛；不安及び鬱病；悪心及び嘔吐などの障害及び疾患を治療するのに有用である。]
[0002] ［発明の背景］
メラノコルチン（ＭＣ）は、プロ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）からタンパク質切断によって生じる。これらのペプチド、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、α−メラニン細胞刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、β−ＭＳＨ及びγ−ＭＳＨは、１２〜３９個のアミノ酸の大きさに及ぶ。中枢ＭＣ−４Ｒ活性化のための最も重要な内因性作用物質は、トリデカペプチドα−ＭＳＨであると思われる。ＭＣの中で、α−ＭＳＨは、脳中で神経伝達物質又は神経モジュレーターとして作用することが報告された。ＭＣペプチド、特に、α−ＭＳＨは、摂食行動、色素沈着及び外分泌機能を含む生物学的機能に関して広範な範囲の効果を有する。α−ＭＳＨの生物学的効果は、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）と称される７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体のサブファミリーによって仲介される。これらのいずれのＭＣ−Ｒの活性化も、ｃＡＭＰ形成の刺激をもたらす。]
[0003] 現在まで、ＭＣに対する５つの異なるタイプの受容体サブタイプ（ＭＣ−１Ｒ〜ＭＣ−５Ｒ）が、同定され、これらは種々の組織中で発現される。]
[0004] ＭＣ−１Ｒは、メラニン細胞中で最初に見出された。動物中に天然に存在するＭＣ−１Ｒの不活性型変異体は、チロシナーゼの調節を介するフェオメラミンからユーメラミンへの転換を調節することによって、色素沈着の変化及びそれに続くより明るい外被色をもたらすことが示された。これらの及びその他の研究から、ＭＣ−１Ｒが、メラニン産生、並びに動物の外被及びヒトの皮膚色の重要なレギュレーターであることは明らかである。ＭＣ−２Ｒは、副腎中で発現され、ＡＣＴＨ受容体に相当する。ＭＣ−２Ｒは、α−ＭＳＨの受容体ではなく、副腎皮質刺激ホルモンＩ（ＡＣＴＨＩ）の受容体である。]
[0005] ＭＣ−３Ｒは、脳（大部分は視床下部に位置する）、並びに腸及び胎盤のような末梢組織中に発現され、ノックアウト研究は、ＭＣ−３Ｒが、摂食行動、体重及び熱産生の変化の原因である可能性があることを明らかにした。]
[0006] ＭＣ−４Ｒは、脳中に主として発現される。圧倒的なデータは、エネルギー恒常性におけるＭＣ−４Ｒの役割を支持する。動物におけるＭＣ−４Ｒの遺伝子ノックアウト及び薬理学的操作は、ＭＣ−４Ｒを刺激すると体重減少を引き起こし、ＭＣ−４Ｒを抑制すると体重増加をもたらすことを示した（Ａ．Ｋａｓｋら、「メラノコルチン−４受容体に対する選択的アンタゴニスト（ＨＳ０１４）は自由摂食ラットにおける食物摂取を増大させる（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＨＳ０１４）ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ ｉｎ ｆｒｅｅ−ｆｅｅｄｉｎｇ ｒａｔｓ）」Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２４５：９０〜９３（１９９８））。]
[0007] ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤を含む多くの末梢組織中のいたるところで発現され、低レベルの発現は脳中でも観察される。しかし、その発現は、外分泌腺中で最も多い。マウスにおけるこの受容体の遺伝子ノックアウトは、外分泌腺機能の調節変化をもたらし、水分反発及び体温調節の変化につながる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスは、また、皮脂腺脂質の産生低下を示す（Ｃｈｅｎら、Ｃｅｌｌ，９１：７８９〜７９８（１９９７））。]
[0008] 注目は、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−４Ｒモジュレーター、並びに肥満及び食欲不振などの体重障害を治療する上でのそれらの使用に関する研究に集中した。しかし、証拠は、ＭＣペプチドが、色素沈着、摂食行動及び外分泌機能を調節する上でのそれらの役割のほかに強力な生理学的効果を有することを示した。詳細には、α−ＭＳＨは、炎症性腸疾患、腎虚血／再灌流傷害及びエンドトキシン誘発性肝炎を含む急性及び慢性炎症モデルの双方において、強力な抗炎症効果を誘導することが最近示されている。これらのモデルにおけるα−ＭＳＨの投与は、炎症介在性組織傷害のかなりの低減、白血球浸潤の有意な減少、並びに高レベルのサイトカイン及びその他のメディエーターのベースラインレベル近傍までの劇的な低下をもたらす。最近の研究は、α−ＭＳＨの抗炎症作用が、ＭＣ−１Ｒによって仲介されることを立証した。ＭＣ−１Ｒのアゴニズムによって抗炎症応答がもたらされる機序は、おそらく、炎症促進性転写活性化因子、ＮＦ−κＢの阻害を介する。ＮＦ−κＢは、炎症促進カスケードの中枢的要素であり、その活性化は、多くの炎症性疾患を起こす上での中枢的事象である。さらに、α−ＭＳＨの抗炎症作用は、部分的に、ＭＣ−３Ｒ及び／又はＭＣ−５Ｒのアゴニズムによって媒介される可能性がある。]
[0009] ＭＣ−４Ｒのシグナル伝達は、摂食行動を仲介する上で重要であるという証拠が発表されたが、肥満を抑制するための標的とすることのできる特定の単一のＭＣ−Ｒは、まだ同定されていない（Ｓ．Ｑ．Ｇｉｒａｕｄｏら、「メラノコルチン−４受容体リガンドの視床下部注入の摂食効果（Ｆｅｅｄｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ）」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８０：３０２〜３０６（１９９８））。肥満におけるＭＣ−Ｒの関与に関するさらなる証拠には、１）ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒ及びＭＣ−４Ｒのアンタゴニストを異所的に発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスは、肥満であり、これら３つのＭＣ−Ｒの作用を遮断すると、過食及び代謝障害につながり得ることを指摘している；２）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（Ｄ．Ｈｕｓｚａｒら、Ｃｅｌｌ，８８：１３１〜１４１（１９９７））は、アグーチマウスの表現型を再現し、これらのマウスは肥満である；３）げっ歯動物に脳室内（ＩＣＶ）で注入された環状ヘプタペプチドであるメラノタニンＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）（非選択的ＭＣ−１Ｒ，−３Ｒ、−４Ｒ及び５Ｒアゴニスト）は、いくつかの動物摂食モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）の食物摂取を低下させ、一方、ＩＣＶで注入されたＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒ及び４Ｒアンタゴニスト；ＭＣ−１Ｒ及び−５Ｒアゴニスト）は、この効果を逆転し、過食を誘発することがある；４）Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラットのα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ−２２８）を用いる長期腹膜内治療は、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒ及び５Ｒを活性化し、食物摂取及び体重増加を１２週間にわたって減弱することが報告されている（Ｉ．Ｃｏｒｃｏｓら、「ＨＰ−２２８はメラノコルチン受容体−４の強力なアゴニストであり、Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラットにおける肥満及び糖尿病を有意に減弱する（ＨＰ−２２８ ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−４ ａｎｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙ ｒａｔｓ）」Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２３：６７３（１９９７））。]
[0010] ＭＣ−４Ｒは、そのうえ、他の生理学的機能で、すなわち毛づくろい行動、勃起及び血圧を制御する上で役割を演じると思われる。勃起機能不全は、成功的性交のための十分な陰茎勃起を達成する能力のない医学的状態を意味する。用語「インポテンス」は、この広く認められる状態を記述するのにしばしば採用される。合成のメラノコルチン受容体アゴニストは、心因性勃起機能不全を有する男性で勃起を起こすことが見出された（Ｈ．Ｗｅｓｓｅｌｌｓら、「合成メラノトロピンペプチドは心因性勃起機能不全を有する男性で勃起を起こす：二重盲検、プラセボ対照交差研究（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｌａｎｏｔｒｏｐｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｉｔｉａｔｅｓ Ｅｒｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｅｎ Ｗｉｔｈ Ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃ Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ Ｓｔｕｄｙ）」Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１６０：３８９〜３９３、１９９８）。脳のメラノコルチン受容体の活性化は、性的覚醒の正常な刺激を引き起こすと思われる。男性及び／又は女性の性的機能不全におけるＭＣ−Ｒの関与についての証拠は、国際公開第００／７４６７９号パンフレットに詳述されている。]
[0011] 糖尿病は、哺乳動物がグルコースをグリコーゲンに転換して筋及び肝細胞中に貯蔵する能力の低下のため、血中グルコース濃度を調節するための哺乳動物の能力が傷害されている疾患である。Ｉ型糖尿病で、このグルコース貯蔵能力の低下は、インスリン産生の低下によって引き起こされる。「ＩＩ型糖尿病」又は「インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）」は、その糖尿病が、主なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインスリン刺激又はグルコース及び脂質代謝に関する調節効果に対する重大な抵抗性のためである、糖尿病の形態である。インスリンへの応答に対するこの抵抗性は、筋肉中でのグルコース取込み、酸化及び貯蔵における不十分なインスリン活性化、並びに脂肪組織中での脂肪分解及び肝臓中でのグルコースの産生、分泌における不適切なインスリン抑制をもたらす。これらの細胞が、インスリンに対して脱感作的になると、身体は、異常に高レベルのインスリンを産生することによって補償するよう努力し、高インスリン血症が生じる。高インスリン血症は、高血圧及び体重増大と関連している。インスリンは、インスリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸及びトリグリセリドの細胞内取込みを促進することに関連しており、インスリン非感受性は、心血管疾患の危険因子であるトリグリセリド及びＬＤＬの濃度増大をもたらすことがある。高血圧、体重増大、トリグリセリドの増大及びＬＤＬの増大と合併された高インスリン血症を含む一群の症状は、症候群Ｘとして知られる。ＭＣ−４Ｒアゴニストは、ＮＩＤＤＭ及び症候群Ｘの治療で有用である可能性がある。]
[0012] ＭＣ受容体のサブタイプの中で、ＭＣ４受容体は、また、次の知見に基づくように、ストレス及び情動行動の調節との関連で重要である。ストレスは、内分泌、生化学及び行動の事象を含む複雑なカスケードを開始する。これらの応答の多くは、コルチコトロピン放出因子（ＣＦＲ）の放出によって開始される（Ｏｗｅｎ ＭＪ及びＮｅｍｅｒｏｆｆ ＣＢ（１９９１）「コルチコトロピン放出因子の生理学及び薬理学（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）」Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ４３：４２５〜４７３）。脳ＣＲＦ系の活性化に加えて、酵素処理によってプロオピオメラノコルチンから生じるメラノコルチン（ＭＣ）が、ストレス、及び結果的に不安及び鬱病のようなストレス誘発性障害に対する重要な行動的及び生化学的応答を仲介するいくつかの系列の証拠が存在する。（「ＭＣＬ０１２９（１−［（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル］−４−［４−（２−メトキシナフタレン−１−イル）ブチル］ピペラジン）の不安緩解様及び抗鬱様活性、メラノコルチン−４受容体の新規で強力な非ペプチド系アンタゴニスト（Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ−Ｌｉｋｅ ａｎｄ Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−Ｌｉｋｅ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ＭＣＬ０１２９（１−［（Ｓ）−２−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌ］−４−［４−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ，ａ Ｎｏｖｅｌ ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」Ｓｈｉｇｅｙｕｋｉ Ｃｈａｋｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００３）３０４（２），８１８〜２６）。]
[0013] 悪性腫瘍又は感染症などの慢性疾患は、食欲低下と除脂肪体重の減少との組合せに由来する悪液質としばしば関連している。除脂肪体重のはなはだしい減少は、炎症過程によってトリガーされることが多く、脳中でのα−ＭＳＨの産生を増大させる、血漿中サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α）濃度の増加と関連しているのが通常である。α−ＭＳＨによる視床下部のＭＣ４受容体の活性化は、食欲を低下させ、エネルギー消費を高める。]
[0014] 腫瘍をもつマウスでの実験的証拠は、遺伝子的なＭＣ４受容体のノックアウト又はＭＣ４受容体の遮断によって、悪液質を予防又は逆転させることができることを示唆している。処置マウスでの体重増加は、主として骨格筋からなる大きな量の除脂肪体重に帰することができる（Ｍａｒｋｓ Ｄ．Ｌ．ら、「悪液質における中枢メラノコルチン系の役割（Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｃａｃｈｅｘｉａ）」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２００１）６１：１４３２〜１４３８）。]
[0015] 高められたサイトカイン（例えば、レプチン）濃度は、おそらくは、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者における尿毒症関連悪液質の原因である。アグーチ関連ペプチド（ＡｇＲＰ）、内因性メラノコルチン−４受容体逆アゴニストの投与は、ＣＫＤを有するマウスの尿毒症性悪液質を改善した。食物摂取の増加及びより低い基礎代謝率に加えて、総体重及び除脂肪体重の増加が観察された。さらに、遺伝子的なＭＣ４−Ｒノックアウトを有するマウスにおいて、尿毒症性悪液質が減弱された（Ｃｈｅｕｎｇ Ｗ．ら、「尿毒症性悪液質におけるシグナルを伝達するレプチン及びメラノコルチンの役割（Ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｅｐｔｉｎ ａｎｄ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｕｒｅｍｉａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｃｈｅｘｉａ）」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００５）１１５：１６５９〜１６６５）。小分子のＭＣ４−ＲアンタゴニストＮＢＩ−１２ｉの尿毒症性マウスへの腹腔内投与は、同様の知見をもたらした（Ｃｈｅｕｎｇ Ｗ．ら、「メラノコルチン−４受容体アンタゴニストＮＢＩ−１２ｉの末梢投与はマウスにおける尿毒症関連悪液質を改善した（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＮＢＩ−１２ｉ ａｍｅｌｏｒｉａｔｅｓ ｕｒｅｍｉａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｃｈｅｘｉａ ｉｎ ｍｉｃｅ）」Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．（２００７）１８：２５１７〜２５２４）。]
[0016] 慢性心不全（ＣＨＦ）を有するラットは、体脂肪量及び除脂肪体重を蓄積し維持する能力の障害を示す。ＡｇＲＰによる、ラットにおける大動脈結紮誘導性ＣＨＦの治療は、体重増加、除脂肪体重、脂肪蓄積、腎重量及び肝重量の有意な増大をもたらした（Ｂａｔｒａ Ａ．Ｋ．ら、「中枢メラノコルチン遮断は慢性心不全のラットモデルにおける心臓性悪液質を減弱する（Ｃｅｎｔｒａｌ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｂｌｏｃｋａｇｅ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｃａｒｄｉａｃ ｃａｃｈｅｘｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ）」Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｇｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，ａｂｓｔｒａｃｔ ３７９）。]
[0017] 癌患者の放射線療法には、食欲不振及び悪心が伴う（Ｖａｎ Ｃｕｔｓｅｍ Ｅ．，ＡｒｅｎｄｓＪ．「癌関連栄養障害の原因と結果（Ｔｈｅ ｃａｕｓｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．Ｎｕｒｓ．（２００５）９（Ｓｕｐｐｌ．２）：５１〜６３）。マウスの放射線誘発性食欲不振モデルにおいて、ＡｇＲＰで治療されたマウスは、全身照射（ＲＡＤ）を受け、且つビヒクルで治療された動物よりも有意により多くの食物を食した。それらのマウスは、ビヒクルで治療されたＲＡＤマウスに比較して有意に低減された体重減少を示した（Ｊｏｐｐａ Ｍ．Ａ．ら、「メラノコルチン受容体アンタゴニストであるアグーチ関連ペプチド（ＡｇＲＰ（８３〜１３２））の中枢点滴は、マウスにおいて、照射及びｃｏｌｏｎ−２６腫瘍によって誘発された悪液質関連症状を予防する（Ｃｅｎｔｒａｌ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｇｏｕｔｉ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ（ＡｇＲＰ（８３−１３２））ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｃａｃｈｅｘｉａ−ｒｅｌａｔｅｄ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｎ−２６ ｔｕｍｏｒｓ ｉｎ ｍｉｃｅ）」Ｐｅｐｔｉｄｅｓ（２００７）２８：６３６〜６４２）。]
[0018] ケナガイタチ（ｆｅｒｒｅｔ）での内部研究は、メラノコルチン−４受容体の薬理学的阻害は、嘔吐を強力に抑制することを示した。したがって、ＭＣ−４Ｒ阻害薬は、特に化学療法を受けている患者の嘔吐を治療するのに使用できる可能性がある。]
[0019] 臨床所見は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の進行が、体重と逆相関している可能性を指摘している（例えば、Ｌｕｄｏｌｐｈ ＡＣ，Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．（２００６）１６（８）：５３０〜８）。したがって、ＭＣ−４Ｒ阻害薬は、ＡＬＳ患者を治療するのに使用できる可能性がある。]
[0020] ラットでの実験的証拠は、長期モルフィン投与に続く耐性及び依存性の発生機構における中枢ＭＣ４−Ｒの関与を指摘している。長期モルフィン治療中にメラノコルチン−４受容体アンタゴニストＨＳ０１４を共投与すると、耐性の発生が遅延され、脱離性痛覚過敏が予防される（Ａｎｎａｓａｈｅｂ Ｓ．Ｋ．ら、「選択的メラノコルチン４受容体アンタゴニストＨＳ０１４の中枢投与はモルフィン耐性及び脱離性痛覚過敏を予防する（Ｃｅｎｔｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＨＳ０１４ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７）１１８１：１０〜２０）。]
[0021] メラノコルチン−４受容体モジュレーターは、既に文献に記載されている。例えば、置換フェニルピペリジン誘導体が、合成され、ＭＣ−４Ｒのアゴニスト及びアンタゴニストとして開発されている。]
[0022] 上で考察したような各種の疾患及び障害の治療における未解決の欠陥を考慮して、本発明の目的は、脳血液関門を通過するための改善された能力を有し、例えば、癌、慢性腎疾患（ＣＤＫ）又は慢性心不全（ＣＨＦ）で誘発される悪液質；筋消耗；例えば化学療法又は放射線療法で誘発される食欲不振；神経性食欲不振；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；疼痛；神経因性疼痛；不安及び鬱病；悪心及び嘔吐、並びにＭＣ−４Ｒの関与するその他の疾患を治療するためのメラノコルチン−４受容体アンタゴニストとして有用である、新規な化合物を提供することである。]
[0023] 驚くべきことに、後に示す式（Ｉ）の新規なイミダゾピリミジン類、イミダゾピラジン類、及びイミダゾピリダジン類は、本発明の目的を解決することが見出された。]
[0024] ［発明の概要］
本発明は、構造式（Ｉ）




（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＸは、後で説明するように定義される）の置換イミダゾピリミジン誘導体、置換イミダゾピラジン誘導体及び置換イミダゾピリダジン誘導体に関する。]
[0025] 構造式（Ｉ）のイミダゾピリミジン、イミダゾピラジン及びイミダゾピリダジン誘導体は、メラノコルチン受容体モジュレーターとして有効であり、選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）アンタゴニストとして特に有効である。それらの誘導体は、それゆえ、ＭＣ−４Ｒの不活性化が関与する障害を治療するのに有用である。該アンタゴニストは、例えば、癌、慢性腎疾患（ＣＫＤ）又は慢性心不全（ＣＨＦ）で誘発される悪液質；筋消耗；例えば、化学療法又は放射線療法で誘発される食欲不振；神経性食欲不振；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；疼痛；神経因性疼痛；不安及び鬱病；悪心及び嘔吐などの障害及び疾患を治療するのに有用である。]
[0026] 本発明は、また、本発明の化合物及び医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物に関する。]
[0027] ［発明の詳細な説明］
本発明は、メラノコルチン受容体モジュレーターとして、特に、選択的ＭＣ−４Ｒアンタゴニストとして有用な、置換イミダゾピリミジン誘導体、置換イミダゾピラジン誘導体及び置換イミダゾピリダジン誘導体に関する。]
[0028] 置換されたＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−フェニル−５−ジエチルアミド−３−メチルアミノ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンは、ゴナドトロピン放出ホルモンのアンタゴニストを記載している国際公開第０２／０６６４７８号パンフレットにより周知である。]
[0029] 国際公開第２００８／０２７８１２号パンフレットには、カンナビノイド受容体リガンド、例えば、ＣＢ２リガンドとして作用するイミダゾピリジン及びイミダゾピリミジン誘導体が開示されている。該化合物は、免疫障害、疼痛、炎症性障害、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症又は骨関節炎のような状態を有する患者を治療するのに有用であると主張されている。]
[0030] 本発明は、ＭＣ−４Ｒのアンタゴニストとして使用される新規なイミダゾピリミジン類、イミダゾピラジン類及びイミダゾピリダジン類に関する。]
[0031] 本発明の化合物は、構造式（Ｉ）




並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、及び医薬的に許容し得る塩で表され、
式中、
Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、
Ｈ、
Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ１〜３アルキレン−ヘテロシクリル、及び
Ｃ１〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、或いは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中に１の酸素原子をさらに含んでいてもよく、且つ非置換であるか、又はＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及び（ＣＨ２）０〜３−フェニルから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換された５〜６員環を形成し；
Ｂ、Ｄ及びＥは、互いに独立に、ＣＨ及びＮから選択され（但し、Ｂ、Ｄ及びＥの１つはＮを表す）；
Ａは、
−ＮＨ−、
−Ｃ１〜６アルキレン、
−Ｃ２〜６アルケニレン、
−Ｃ２〜６アルキニレン、又は
結合であり（ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、非置換であるか、又は１つ又は複数のＲ７で置換されている）；
Ｒ７は、
Ｃ１〜６アルキル、
ＯＲ１４、
ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、
ハロゲン、
フェニル、及び
ヘテロアリールから独立に選択され（ここで、フェニル及びヘテロアリールは非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａで置換されている）；
Ｘは、
Ｈ、
ＣＮ、
非置換であるか、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されたＣ３〜８シクロアルキル、
フェニル、
飽和複素環式６員環と縮合したフェニル（ここで、該複素環式環は、Ｏ及びＮから独立に選択される１又は２のヘテロ原子を含む）、
Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、
Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、
−ＯＲ１４、
ハロゲン、或いは
ＮＲ１５ａＲ１５ｂであり（ここで各フェニル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａ及び／又は１のＲ４ｂ及び／又は１のＲ５で置換されている）；
Ｒ４ａは、
ハロゲン、
ＣＮ、
非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、
アルキルが非置換であるか、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されたＯ−Ｃ１〜６アルキル、或いは
ＯＨであり；
Ｒ４ｂは、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２、
ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、
オキソ（それによって、環は、少なくとも部分的に飽和されている）、
ＮＨ２、
ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、
Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２、
ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、又は
ＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３であり；
Ｒ５は、
Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、或いは
Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり（ここで、各ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１又は２のＲ４ａで置換されている）；
Ｒ６は、
Ｈ、
ＯＨ、
非置換であるか、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６アルキル、
アルキルが非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＲ１６で置換されたＯ−Ｃ１〜６アルキル、
フェニル、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、或いは
ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり（ここで、各フェニル及びヘテロシクリルは、非置換であるか、或いは１〜３のＲ４ａ及び／又はＲ５で置換されている）；
Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｔであり；
Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、
Ｈ、
ＯＨ、
ハロゲン、
Ｃ１〜６アルキル、及び
Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
ｎは、１〜６であり；
Ｔは、




又はＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ１０は、
Ｈ、
ＮＨ２、
ＯＨ、
アルキルが、非置換であるか、又は１〜３のハロゲンで置換されたＯＣ１〜６アルキル、
Ｃ１〜６アルキル、
ハロゲン、
ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、
Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、
フェニル、或いは
ヘテロアリールであり（ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａで置換されている）；
ｑは、１又は２であり；
Ｙは、
ＣＨ２、
ＮＲ１１、又は、
Ｏであり；
Ｒ１１は、
Ｈ、
Ｃ１〜６アルキル、又は
（ＣＨ２）０〜６−Ｃ３〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立に、
Ｈ、
Ｃ１〜６アルキル、
（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜７シクロアルキル、及び
Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され（ここで、アルキル、アルキレン及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａで置換されている）；
Ｒ１４は、
Ｈ、
非置換であるか、又はハロゲンから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、
フェニル、又は
ヘテロアリールであり（ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａで置換されている）；
Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、互いに独立に、
Ｈ、
非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及びＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、
フェニル、及び
ヘテロアリールから選択され（ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａ及びＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルで置換されている）；
Ｒ１６、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、互いに独立に、
Ｈ、
非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及びＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、
Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキル、
フェニル、及び
ヘテロアリールから選択され（ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａで置換されている）。]
[0032] 好ましい実施形態において、可変基Ａは、−ＮＨ−又は結合を表す。より好ましくは、Ａは結合を表す。]
[0033] 等しく好ましい実施形態において、可変基Ａは、−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ２〜６アルケニレン又は−Ｃ２〜６アルキニレンを表し、ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＲ７、例えば１、２又は３のＲ７で置換されている。好ましくは、Ａは、Ｃ１〜３アルキレン（メチレン、エチレン、プロピレン又はイソプロピレンなど）、Ｃ２〜３アルケニレン（エテニレン又はプロパ−１−エニレンなど）、或いはＣ２〜３アルキニレン（エチニレン又はプロパ−２−イニレンなど）を表す。アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、非置換であるか、又は１つのＲ７で置換されていることがさらに好ましい。より好ましくは、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、非置換である。]
[0034] Ｒ７は、上記に定義した通りである。好ましくは、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ１４、ＮＲ１５ａＲ１５ｂ又はハロゲンを表し、ここで、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、上記の通り定義される。より好ましくは、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２又はフッ素を表す。]
[0035] Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、Ｃ３〜６アルキルを表すか、或いはＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中に１の酸素原子をさらに含んでいてもよく、且つ非置換であるか、又はＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及び（ＣＨ２）０〜３−フェニルから独立に選択される１つ若しくは複数の置換基、好ましくは１、２若しくは３の置換基で置換された５〜６員環を形成することがさらに好ましい。]
[0036] より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、Ｃ３〜６アルキルを表す。]
[0037] 上記又は下記の実施形態のいずれかと連結した別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−１−ＣＨＲ９−Ｔである。]
[0038] 好ましくは、Ｂは、窒素原子を、Ｄ及びＥはＣＨ基を表すか、或いは代わりに、Ｄは窒素原子を、Ｂ及びＥはＣＨ基を表す。]
[0039] 好ましい実施形態において、可変基Ｔは、ＮＲ１２Ｒ１３である。そこで、可変基Ｒ１２及びＲ１３は、好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及び（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａ、例えば、１、２若しくは３の置換基Ｒ４ａで置換されており、ここで、Ｒ４ａは上記の通り定義される。]
[0040] 波線と交差するダッシュで示される可変基Ｔ中の可変結合は、それぞれの複素環の炭素原子への、又は窒素原子への結合を示す。上記又は下記の実施形態のいずれかと連結した好ましい実施形態において、可変基Ｔ中の可変結合は、窒素原子への結合を示す。]
[0041] 代わりの好ましい実施形態において、可変基Ｔは、




から選択される。]
[0042] 可変基Ｙは、ＣＨ２又はＮＲ１１（ここで、Ｒ１１は上記の通り定義される）であるのが好ましい。好ましくは、Ｒ１１は水素である。]
[0043] Ｒ１０は、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及びＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択されるのが好ましい。より好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ、ＮＨ２又はＣ１〜６アルキルである。]
[0044] 可変基Ｘに関して、前記可変基は、好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールを表し、ここで、各ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａ、例えば、１、２若しくは３のＲ４ａ及び／若しくは１のＲ４ａ及び／若しくは１のＲ５で置換されており、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は上記の通り定義される。]
[0045] より好ましくは、Ｘは、




を表し、ここで、各ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａ、例えば、１、２若しくは３のＲ４ａ及び／又は１のＲ４ｂ及び／又は１のＲ５で置換されており、ここで、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は上記の通り定義される。好ましくは、Ｘの上記好ましい実施形態中に示された環は、１又は２のＲ４ａ、好ましくは１のＲ４ａで置換されている。より好ましくは、Ｒ４ａは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されたＣ１〜６アルキルから選択される。]
[0046] 代わりの実施形態において、可変基Ｘは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａ、例えば、１、２若しくは３のＲ４ａ及び／若しくは１のＲ４ｂ及び／若しくは１のＲ５で置換されたフェニルを表し、ここでＲ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ５は上記の通り定義される。]
[0047] 等しく好ましい実施形態において、可変基Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、ＯＲ１４、又はＮＲ１５ａＲ１５ｂを表し、ここで、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、上記の通り定義される。より好ましくは、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６又はＮＲ１５ａＲ１５ｂであり、最も好ましくは、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６である。]
[0048] Ｒ６は、好ましくは、Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、アルキルは非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＲ１６で置換されている。]
[0049] 等しく好ましい実施形態において、可変基Ｒ６は、ＮＲ１６ａＲ１６ｂ、より好ましくはＮＨ−Ｃ１〜６アルキルである。]
[0050] 添え字ｎは、整数１、２、３、４、５又は６などの１〜６の整数を表す。好ましくは、ｎは、整数１、２、３又は４を表す。]
[0051] 添え字ｑは、整数１又は２を表す。好ましくは、ｑは１である。]
[0052] 前述の基のいくつか又はすべてが好ましい又はより好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物は、また、本発明の対象である。]
[0053] 上記及び以下において、採用される用語は、以下に記載のような意味を有する。]
[0054] アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルなどの、１、２、３、４、５又は６の炭素原子を有する直鎖又は分枝のアルキルである。]
[0055] アルケニルは、１、２、３、４、５又は６の炭素原子、及び１〜３の二重結合、好ましくは１又は２の二重結合、最も好ましくは１の二重結合を有する直鎖又は分枝のアルキルである。Ｃ２〜６アルケニル基の好ましい例は、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、イソプロパ−１−エニル、ｎ−ブタ−１−エニル、ｎ−ブタ−２−エニル、ｎ−ブタ−３−エニル、イソブタ−１−エニル、イソブタ−２−エニル、ｎ−ペンタ−１−エニル、ｎ−ペンタ−２−エニル、ｎ−ペンタ−３−エニル、ｎ−ペンタ−４−エニル、ｎ−ペンタ−１，３−エニル、イソペンタ−１−エニル、イソペンタ−２−エニル、ネオペンタ−１−エニル、ｎ−ヘキサ−１−エニル、ｎ−ヘキサ−２−エニル、ｎ−ヘキサ−３−エニル、ｎ−ヘキサ−４−エニル、ｎ−ヘキサ−５−エニル、ｎ−ヘキサ−１，３−エニル、ｎ−ヘキサ−２，４−エニル、ｎ−ヘキサ−３，５−エニル、及びｎ−ヘキサ−１，３，５−エニルである。Ｃ２〜６アルケニル基のより好ましい例は、エテニル及びプロパ−１−エニルである。]
[0056] アルキニルは、１、２、３、４、５又は６の炭素原子、及び１〜３の三重結合、好ましくは１又は２の三重結合、最も好ましくは１の三重結合を有する直鎖又は分枝のアルキルである。Ｃ２〜６アルキニル基の好ましい例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ｎ−ブタ−１−イニル、ｎ−ブタ−２−イニル、ｎ−ブタ−３−イニル、ｎ−ペンタ−１−イニル、ｎ−ペンタ−２−イニル、ｎ−ペンタ−３−イニル、ｎ−ペンタ−４−イニル、ｎ−ペンタ−１，３−イニル、イソペンタ−１−イニル、ネオペンタ−１−イニル、ｎ−ヘキサ−１−イニル、ｎ−ヘキサ−２−イニル、ｎ−ヘキサ−３−イニル、ｎ−ヘキサ−４−イニル、ｎ−ヘキサ−５−イニル、ｎ−ヘキサ−１，３−イニル、ｎ−ヘキサ−２，４−イニル、ｎ−ヘキサ−３，５−イニル、及びｎ−ヘキサ−１，３，５−イニルである。Ｃ２〜６アルキニル基のより好ましい例は、エチニル及びプロパ−１−イニルである。]
[0057] シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルなどの、好ましくは３、４、５、６、７又は８以下の炭素原子、より好ましくは３、４、５又は６の炭素原子を有するアルキル環である。]
[0058] ヘテロアリールは、１、２、３、４又は５の炭素原子、並びにＯ、Ｎ及び／又はＳから独立に選択される少なくとも１のヘテロ原子を有する芳香族部分である。ヘテロアリールは、好ましくは、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサジル、フラニル、及びインダゾリルから、より好ましくはチエニル、フラニル、イミダゾリル、ピリジル、及びピリミジニルから選択される。]
[0059] ヘテロシクリルは、Ｏ、Ｎ及び／又はＳから独立に選択される少なくとも１のヘテロ原子、並びに１、２、３、４、５、６又は７の炭素原子を含む飽和又は不飽和の環である。好ましくは、ヘテロシクリルは、４、５、６、７又は８員環であり、好ましくはテトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルから、より好ましくはピペリジニル及びピロリジニルから選択される。]
[0060] ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから、好ましくはＦ、Ｃｌ及びＢｒから選択されるハロゲン原子である。]
[0061] 構造式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチン受容体モジュレーターとして有効であり、特にＭＣ−４Ｒの選択的モジュレーターとして有効である。それらの化合物は、例えば、癌、慢性腎疾患（ＣＫＤ）又は慢性心不全（ＣＨＦ）で誘発される悪液質；筋消耗；例えば、化学療法又は放射線療法で誘発される食欲不振；神経性食欲不振；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；疼痛；神経因性疼痛；不安及び鬱病；悪心及び嘔吐、並びにＭＣ−４Ｒの関与するその他の疾患などの、ＭＣ−４Ｒの不活性化に応答する障害を治療及び／又は予防するのに有用である。]
[0062] 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含み、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明は、構造式（Ｉ）の化合物のすべてのこのような異性形態を包含することを意味する。]
[0063] 構造式（Ｉ）の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノール若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別晶出によって、或いは光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーを介して、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。絶対的な立体化学は、結晶性生成物、又は必要なら、絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化された結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。]
[0064] 別法として、一般式（Ｉ）の化合物の任意の立体異性体は、絶対配置が既知の光学的に純粋な出発原料又は試薬を使用する立体特異的合成によって得ることができる。]
[0065] 塩
用語「医薬的に許容し得る塩」は、無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸を含めた、医薬的に許容し得る非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬的に許容し得る非毒性の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。]
[0066] 本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を包含する医薬的に許容し得る非毒性の酸から調製することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。]
[0067] 本明細書中で使用される場合、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、その医薬的に許容し得る塩を包含することをも意味することが理解されるであろう。]
[0068] 有用性
式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチン受容体アンタゴニストであり、それ自体、限定はされないがＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒ、ＭＣ−４Ｒ又はＭＣ−５Ｒを含むメラノコルチン受容体の１つ又は複数の不活性化に応答する疾患、障害又は状態を治療、管理又は予防するのに有用である。このような疾患、障害又は状態には、限定はされないが、例えば、癌、慢性腎疾患（ＣＫＤ）又は慢性心不全（ＣＨＦ）で誘発される悪液質；筋消耗；化学療法又は放射線療法で誘発される食欲不振；神経性食欲不振；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；疼痛；神経因性疼痛；不安及び鬱病；悪心及び嘔吐が含まれる。]
[0069] 式（Ｉ）の化合物は、さらに、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠時無呼吸、強迫症、神経症、不眠症／睡眠障害、物質乱用、疼痛、発熱、炎症、免疫調節、関節リウマチ、皮膚日焼け、ざ瘡及びその他の皮膚障害の治療、管理又は予防するのに、アルツハイマー病の治療を含む脳保護及び認知及び記憶を強化するのに使用することができる。]
[0070] 上記又は下記の実施形態のいずれかと関連した別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチン−４受容体アンタゴニストとして使用することができる。]
[0071] 上記又は下記の実施形態のいずれかと関連した別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物におけるメラノコルチン−４受容体の不活性化に応答する障害、疾患又は状態の予防又は治療に使用することができる。]
[0072] 上記又は下記の実施形態のいずれかと関連した別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、悪液質、筋消耗、食欲不振、不安、鬱病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、疼痛、悪心及び嘔吐から選択される障害、疾患又は状態の予防又は治療に使用することができる。]
[0073] 上記又は下記の実施形態のいずれかと関連した別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、癌性悪液質、慢性腎疾患（ＣＫＤ）で誘発される悪液質、又は慢性心不全（ＣＨＦ）で誘発される悪液質の予防又は治療に使用することができる。]
[0074] 上記又は下記の実施形態のいずれかと関連した別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、神経性食欲不振、或いは放射線療法又は化学療法で誘発される食欲不振から選択される食欲不振の予防又は治療に使用することができる。]
[0075] 上記又は下記の実施形態のいずれかと関連した別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、特に神経因性疼痛の予防又は治療に使用することができる。]
[0076] 上記又は下記の実施形態のいずれかと関連した別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、癌性悪液質の予防又は治療に使用することができる。]
[0077] 上記又は下記の実施形態のいずれかと関連した別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、筋消耗の予防又は治療に使用することができる。]
[0078] 上記又は下記の実施形態のいずれかと関連した別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、食欲不振の予防又は治療に使用することができる。]
[0079] 上記又は下記の実施形態のいずれかと関連した別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、不安及び／又は鬱病の予防又は治療に使用することができる。]
[0080] 上記又は下記の実施形態のいずれかと関連した別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、嘔吐の予防又は治療に使用することができる。]
[0081] 上記又は下記の実施形態のいずれかと関連した別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の予防又は治療に使用することができる。]
[0082] 投与及び投与量範囲
任意の適切な投与経路を採用して、哺乳動物、特にヒトに対して有効な投与量の本発明化合物を与えることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などの経路を採用できる。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、経口又は局所で投与される。]
[0083] 採用される活性成分の有効投与量は、採用される個々の化合物、投与方式、治療されている状態、及び治療されている状態の重症度に応じて異なる可能性がある。このような投与量は、当業者によって容易に確かめることができる。]
[0084] 例えば、癌、慢性腎疾患（ＣＫＤ）又は慢性心不全（ＣＨＦ）で誘発される悪液質；筋消耗；例えば、化学療法又は放射線療法で誘発される食欲不振；神経性食欲不振；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；疼痛；神経因性疼痛；不安及び鬱病；悪心及び嘔吐を治療する場合には、本発明の化合物を、体重ｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日当たり投与量で、好ましくは単回投与で又は１日に２〜６回の分割投与で、或いは維持放出の形態で投薬すると、一般には満足な結果が得られる。７０ｋｇのヒト成人の場合、１日の総投与量は、一般には、約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇである。この投与方式は、最適の治療応答を得るために調整することができる。]
[0085] 製剤
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、投与に先立って剤形に製剤される。したがって、本発明は、また、式（Ｉ）の化合物及び適切な医薬用担体を含有する医薬組成物を包含する。]
[0086] 本医薬組成物は、広く知られ且つ用意に入手可能な成分を使用する既知の方法によって調製される。本発明の製剤を調製する上で、活性成分（式（Ｉ）の化合物）は、通常、担体と混合され、又は担体で希釈され、或いはカプセル、小袋、紙又はその他の容器の形態であってもよい担体内に封入される。担体が希釈剤として役立つなら、その担体は、活性成分用のビヒクル、賦形剤又は媒質として作用する固体、半固体又は液体の材料であることができる。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、小袋、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として又は液体媒質中のエアロゾル）、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、座剤、無菌注射溶液及び包装無菌粉末であり得る。]
[0087] 適切な担体、賦形剤及び希釈剤の若干の例には、乳糖、デキストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水性シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びミネラルオイルが含まれる。製剤は、さらに、滑沢剤、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、保存剤、甘味剤又は風味剤を含むことができる。本発明の組成物は、患者へ投与した後に、活性成分の急速に維持又は遅延放出を提供するように製剤することができる。]
[0088] 本発明化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオマー混合物として存在するなら、メタノール、酢酸エチル、又はこれらの混合物などの適切な溶媒からの分別晶出によって、エナンチオマーのジアステレオマー対に分離することができる。かくして得られるエナンチオマーの対は、分割剤として光学活性酸を使用することによる通常的手段によって個々の立体異性体に分離することができる。別法として、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマーは、既知の立体配置をもつ光学的に純粋な出発原料又は試薬を使用する立体特異的合成によって得ることもできる。]
[0089] 本発明の式（Ｉ）の化合物は、適切な材料を使用して以下のスキーム及び実施例の方法により調製することができ、さらに、以下の具体的実施例によって例示される。さらに、当技術分野の通常の技術と連結して本明細書に記載の方法を利用することによって、本出願中で特許請求される本発明のさらなる化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例中で例示される化合物は、本発明として考慮される唯一の属を構成すると解釈するべきではない。実施例は、さらに、本発明の化合物を調製するための詳細を例示する。当業者は、以下の調製方法の条件及び処理法に関する既知の変形形態を使用してこれらの化合物を調製できることを容易に理解するであろう。当該化合物は、前に説明したようなそれらの医薬的に許容し得る塩の形態で一般には単離される。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は、水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどの適切な塩基を用いる中和によって、並びに遊離したアミン遊離塩基の有機溶媒中への抽出、それに続く蒸発によって生じさせることができる。この方式で単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解、それに続く適切な酸の添加及び後に続く蒸発、沈殿又は結晶化によって、医薬的に許容し得る別の塩にさらに転換することができる。温度は、すべて摂氏である。]
[0090] 以下のスキーム、調製及び実施例において、種々の試薬記号及び省略形は、次の意味を有する：
ＡｃＯＨ酢酸
Ａｃ２Ｏ無水酢酸
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄｂａジベンジリデンアセトン
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＣＥ１，２−ジクロロエタン
ＤＩＥＡエチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ エチル
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈ 時間
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭｅＯＨメタノール
Ｍｓ メシル
ＭＷ分子量
ＮＭＭＮ−メチルモルホリン
Ｐｇ保護基
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＭＳＩトリメチルシリルヨージド
ｔＲ（ｍｉｎ）ＨＰＬＣ保持時間
Ｔｓトシル
Ｚ ベンジルオキシカルボニル]
[0091] 反応スキーム１：
２−スルホニルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸アミド及び２−スルホニルアミノ−ピラジン−５−カルボン酸アミド類の合成]
[0092] 反応スキーム１に示したように、置換されていてもよいアミンと２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸又は５−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸とを、ＤＭＦ又はＤＣＭなどの有機溶媒中、適切な温度で、ＥＤＣなどのカップリング試薬の存在下にアミドカップリング反応で反応させる。次いで、生じたアミドをスルホニルクロリドと、ピリジン又は任意の他の適切な溶媒などの溶媒及びトリエチルアミンなどの有機塩基中で反応させて、対応するスルホニルアミノ−アミドを得る。]
[0093] 反応スキーム２：
２−スルホニルアミノ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル及び２−スルホニルアミノ−ピラジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成]
[0094] 別法として、反応スキーム２に示したように、２−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル又は５−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを、上記の条件下で反応させて、対応するスルホニルアミノ−エステルを得ることができる。]
[0095] 反応スキーム３：
６−スルホニルアミノ−ピリダジン−３−カルボン酸アミドの合成]
[0096] 反応スキーム３に図示したように、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸を、オキサリルクロリドなどの試薬と、１，２−ジクロロエタンのような適切な溶媒中でＤＭＦの存在下に反応させて、対応する酸クロリドを形成することができ、続いて、該酸クロリドを、ＤＣＭのような適切な溶媒中でＤＩＥＡなどの塩基の存在下に、置換されていてもよいアミンを使用して対応するアミドに転換することができる。この反応の生成物、すなわち置換されていてもよい６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−カルボン酸アミドを、マイクロ波反応器中で塩化ホスホリルなどの試薬と反応させることができる。置換されていてもよい６−クロロ−ピリダジン−３−カルボン酸アミドを、マイクロ波照射下で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基の存在下にｐ−トルエンスルホンアミドを使用して、対応するスルホニルアミノ−アミドに転換することができる。]
[0097] 反応スキーム４：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン，−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン類の合成]
[0098] 反応スキーム４に示したように、置換されていてもよいω−アルコキシカルボニル−α−ブロモケトンは、対応するケトンから、該ケトンを例えば臭化銅（ＩＩ）と、酢酸エチルとクロロホルムとの混合物などの溶媒中、適切な温度で所定時間反応させることによって得ることができる。次いで、生じたα−ブロモケトンを、ＭｅＣＮなどの溶媒中、適切な塩基、例えばＤＩＥＡの存在下でスルホニルアミノ−アミドと反応させて、Ｎ−アルキル化スルホニルアミノ−アミド類を得ることができる。次いで、これらの中間体を、さらに、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、適切な温度で所定時間、ＴＦＡＡで処理することによって環化して、対応するイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンとすることができる。置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンのエステル官能基は、水、ＴＨＦ及びＭｅＯＨの混合物などの適切な溶媒中で水酸化リチウム一水和物などの試薬を使用して塩基性条件下で加水分解することができる。生じた酸を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンなどの適切な塩基の存在下に、クロロギ酸イソブチルなどの試薬を用いて活性化し、続いてＴＨＦと水との混合物などの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて対応するアルコールに還元することができる。アルコール官能基を、ＤＣＭとＴＨＦとの混合物などの適切な溶媒中、ＴＥＡのような適切な塩基の存在下に、メシルクロリド又はトシルクロリドなどの試薬を用いて脱離基に転換することができる。この反応の生成物を、ＭｅＣＮのような適切な溶媒中、アミンＴ−Ｈで処理して、目的とする分子を得ることができる。]
[0099] 反応スキーム５：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン，−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン類の合成]
[0100] 反応スキーム５に示したように、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンのメチルエステルを、メタノールのような適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬を用いて対応するアルコールに還元することができる。該アルコールを、反応スキーム４に図示したように、さらに反応させて目的の分子とすることができる。]
[0101] 反応スキーム６：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン類の合成]
[0102] 反応スキーム６に示したように、置換されていてもよいＮ−保護ω−アミノ−α−ブロモケトンを、ＭｅＣＮなどの溶媒中、適切な塩基、例えばＤＩＥＡの存在下にスルホニルアミノ−アミド類と反応させて、Ｎ−アルキル化スルホニルアミノ−アミドを得ることができる。次いで、これらの中間体を、さらに、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、適切温度で所定時間、ＴＦＡＡで処理することによって環化して、対応するイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンとすることができる。側鎖アミン官能基は、Ｚ−保護基の場合、ＭｅＣＮなどの適切な溶媒中、ＴＭＳＩなどの試薬を使用して脱保護することができる。フタルイミドは、酢酸エチルのような適切な溶媒中でヒドラジン水和物を用いて開裂させることができる。側鎖に第１級アミノ基をもつ置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン，−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンは、生物学的アッセイで直接的に試験することができ、或いはさらなる誘導体化に供することができる。例えば、１，２−ジクロロエタンのような適切な溶媒中、ＤＩＥＡなどの適切な塩基の存在下での１，５−ジブロモペンタンとの反応は、対応するピペリジン誘導体をもたらす。]
[0103] 反応スキーム７：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン類の合成]
[0104] 反応スキーム７に示したように、置換されていてもよいω−クロロ−αブロモケトンは、対応するケトンから、該ケトンを例えば臭化銅（ＩＩ）と、酢酸エチルとクロロホルムとの混合物などの溶媒中、適切な温度で所定時間反応させることによって得ることができる。次いで、生じたα−ブロモケトンを、ＭｅＣＮなどの溶媒中、適切な塩基、例えばＤＩＥＡの存在下にスルホニルアミノ−アミド類と反応させて、Ｎ−アルキル化スルホニルアミノ−アミドを得ることができる。次いで、これらの中間体を、さらに、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、適切な温度で所定時間、ＴＦＡＡで処理することによって環化して、対応するイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンンとすることができる。クロルアルキルで置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン類を、ＭｅＣＮなどの適切な溶媒中でキャッピング基Ｔ−Ｈと反応させることによって、キャッピング基Ｔを挿入することができる。Ｔ−Ｈを塩酸塩の形態で使用するなら、遊離アミンＴ−Ｈを遊離させるために、ＤＩＥＡなどの適切な塩基を付加的に使用する。]
[0105] 反応スキーム８：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン類の合成]
[0106] 反応スキーム８に示したように、置換されていてもよいω−クロロ−αブロモケトンを、ＭｅＣＮなどの溶媒中、適切な塩基、例えばＤＩＥＡの存在下にスルホニルアミノ−エステルと反応させて、Ｎ−アルキル化スルホニルアミノ−エステルを得ることもできる。次いで、これらの中間体を、さらに、ＤＣＭ又は１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中、適切な温度で所定時間、ＴＦＡＡで処理することによって環化して、対応するイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンとすることができる。クロロアルキルで置換されたイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン類を、ＭｅＣＮなどの適切な溶媒中でキャッピング基Ｔ−Ｈと反応させることによって、キャッピング基Ｔを挿入することができる。Ｔ−Ｈを塩酸塩の形態で使用するなら、遊離アミンＴ−Ｈを遊離させるために、ＤＩＥＡなどの適切な塩基を付加的に使用する。置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンのエステル官能基は、水、ＴＨＦ及びＭｅＯＨの混合物などの適切な溶媒中、水酸化リチウム一水和物のような試薬を使用する塩基性条件下で加水分解することができる。鹸化生成物は、リチウム塩として又は対応する酸として単離することができる。別法として、エステル官能基は、例えば、塩酸などの試薬を使用する酸性条件下で開裂させることもできる。エステル開裂の生成物は、次のステップに酸又はリチウム塩として導入することができる。アミド形成は、標準的なペプチドカップリング法を使用して達成できる。酸を、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、塩基（ジイソプロピルエチルアミンなど）及び溶媒（ジクロロメタンなど）の存在下でアミンＨＮＲ１Ｒ２とカップリングさせることができる。カップリング法には、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はこれらの溶媒の混合物などの適切な溶媒を使用できる。適切な塩基には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、コリジン、又は２，６−ルチジンが含まれる。ＥＤＣ／ＨＯＢｔを使用するなら、塩基を必要としないこともある。]
[0107] 反応スキーム９：
クロロピリジンの加水分解]
[0108] 残基−Ａ−Ｘとしてクロロピリジン又はブロモピリジンをもつ置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、反応スキーム９に示したように、塩酸などの試薬を適切な温度で使用して、対応するピリドン類に転換することができる。同時に、エステル官能基も加水分解される。酸を、上記のようにアミンＨＮＲ１Ｒ２とカップリングさせることができる。]
[0109] 反応スキーム１０：
イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び−ピラジン類の合成]
[0110] 反応スキーム１０に示したように、反応スキーム１に示したようにして得ることのできる置換されていてもよいアミノピリミジン−及びアミノピラジン−アミドを、ＭｅＣＮのような溶媒中でα−ブロモケトンと反応させることによって、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び−ピラジン６−カルボン酸アミドに転換することができる。この反応は、溶媒還流温度又は任意の他の適切な温度のフラスコ中で、或いはマイクロ波反応装置中で実施できる。反応生成物は、標準的方法で精製することができ、或いは冷却することによって溶液から直接的に沈殿させることもでき、かくして、さらなる生成なしに次の反応で使用することもできる。]
[0111] 反応スキーム１１：
マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）反応]
[0112] 反応スキーム１１に示したように、反応スキーム１０の生成物である置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び−ピラジン６−カルボン酸アミドを、マンニッヒ反応で使用し、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び−ピラジン６−カルボン酸アミド類を酢酸などの溶媒中で適切なアミン及びホルマリン水溶液と反応させることによって３−アミノメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び−ピラジン６−カルボン酸アミドを得ることができる。１の窒素保護基を含むジアミンを、さらに、該化合物を、例えばＨＣｌ／ジオキサン又はＴＦＡ／ＤＣＭなどの酸で処理することによって脱保護することができる。次いで、このような化合物を、フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣなどの標準的精製方法で精製することができる。]
[0113] 反応スキーム１２：
α，β−不飽和アルデヒドとのマイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付加




反応スキーム１２に図示したように、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び−ピラジン６−カルボン酸アミド類を、酢酸と無水酢酸との混合物などの溶媒中、高められた温度で、α，β−不飽和アルデヒドとマイケル付加反応で反応させることができる。反応は、マイクロ波反応器中で実施することもできる。この反応の生成物を、水とメタノールとの混合物のような適切な溶媒中で重炭酸ナトリウムなどの塩基で処理して、対応するアルデヒドを得ることができ、該アルデヒドを、ＤＣＥのような適切な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下にアミンＴ−Ｈとの還元アミノ化に供することができる。]
[0114] 反応スキーム１３：
α，β−不飽和ケトンとのマイケル付加]
[0115] 反応スキーム１３に示したように、置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン及び−ピラジン６−カルボン酸アミド類のマイケル付加は、反応スキーム１２に記載の反応条件を使用して、α，β−不飽和ケトンを用いても実施できる。この場合、マイケル付加反応の生成物を、直接的に還元アミノ化反応に供することができる。]
[0116] 反応スキーム１４：
側鎖のアルキル化]
[0117] 反応スキーム４からの生成物である、側鎖にカルボキシル官能基をもつ置換されていてもよいイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、−ピラジン及びイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン類を、ＤＣＭのような適切な溶媒中でＣＤＩなどの試薬を用いて活性化し、続いて、ＤＩＥＡなどの適切な塩基の存在下で、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることができる。反応生成物とメチルリチウムなどの試薬とのＴＨＦ又はジエチルエーテルなどの適切な溶媒中での反応は、対応するケトンをもたらし、該ケトンを、ＤＣＥのような適切な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下でアミンＴ−Ｈを用いて還元的にアミノ化することができる。]
[0118] 分析用ＬＣ−ＭＳ
式（Ｉ）に記載の本発明の化合物は、分析用ＬＣ−ＭＳで分析した。条件を以下に要約する。]
[0119] 分析条件の要約：
ＥＳＩ＋２１４、２５４及び２７５ｎｍでのＵＶ検出方式の、ＳＰＤ−Ｍ１０Ａｖｐ（島津製作所）ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器を備えたＬＣ１０Ａｄｖｐ−Ｐｕｍｐ（島津製作所）及びＱＰ２０１０ ＭＳ検出器（島津製作所）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×１００ｍｍ
アセトニトリル／水（０．１５％ＨＣＯＯＨ）を用いるリニアーグラジエント
流速：０．４ｍＬ／分
移動相Ａ：水（０．１５％ＨＣＯＯＨ）
移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１５％ＨＣＯＯＨ）
方法は、次の通りである：
Ａ：
出発濃度１０％アセトニトリル
１０．００ Ｂの濃度 ６０
１１．００ Ｂのカーブ２
１２．００ Ｂの濃度 ９９
１５．００ Ｂの濃度 ９９
１５．２０ Ｂの濃度 １０
１８．００ポンプ停止]
[0120] 次に、反応スキーム１〜１４によって調製できる本発明の詳細な例示化合物を示す。]
[0121] ]
[0122] ]
[0123] ]
[0124] 以下の例は、本発明を例示するために提供され、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものではない。]
[0125] 例示化合物１の合成：
中間体１ａ）：]
[0126] 臭化水素酸（４８％水溶液、５．６１ｍＬ）及び臭化カリウム（４．９６ｇ）を水（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．４８ｇ）を添加した。Ｈ−Ｏｒｎ（Ｚ）−ＯＨ（３．００ｇ）を４分割して添加し、反応混合物を−３〜−５℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。]
[0127] 中間体１ｂ）：]
[0128] Ｒｉｎｋアミド樹脂（Ｎｏｖａｇｅｌ、０．６２ミリモル／ｇ、１．４５ｇ）をＤＣＭで１５分間処理した。ＥＤＣ（４２０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を添加し、続いて中間体１ａ）／ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。追加のＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、ブロモフェノールブルーでの試験が完全な転換を示すまで振とうした。３時間後、樹脂を、濾過し、ＤＣＭ（３×）で洗浄した。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１）で処理することによって樹脂から生成物を開裂させた。樹脂を、濾別し、ＤＣＭで３回洗浄した。濾液を合わせ、溶媒を留去した。]
[0129] 中間体１ｃ）：]
[0130] 中間体１ｂ）（２８０ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（２００μＬ）を添加した。中間体４ｄ）（３２８ｍｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を滴加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳによれば、転化されていなかった。したがって、より多くの塩基を添加し、混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で１０分間反応させた。溶媒をＭｅＣＮに交換し、混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で１１０分間反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。]
[0131] 中間体１ｄ）：]
[0132] 中間体１ｃ）（１３５ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を留去した。]
[0133] 中間体１ｅ）：]
[0134] ＴＨＦと水（９：１）との混合物中の中間体１ｄ）（１８０ｍｇ）及び水酸化リチウム水和物（１１０ｍｇ）を、マイクロ波反応器中で１４０℃まで２０分間加熱した。反応混合物を、ｐＨ７の緩衝液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。]
[0135] 中間体１ｆ）：]
[0136] 中間体１ｅ）（５５ｍｇ）、４−ブロモアニソール（１４．３μＬ）、炭酸セシウム（５２ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１ｍｇ）及びキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）（２．９ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、若干転化された。反応混合物を、マイクロ波反応器中、１２０℃で８時間加熱した。４−ブロモアニソール（１４μＬ）を添加し、混合物を１３０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭとｐＨ７の緩衝液との間に分配させた。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。]
[0137] 例示化合物１：]
[0138] 中間体１ｆ）（１５ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で無水アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＭＳＩ（６μＬ）を添加し、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を室温まで温め、ＴＭＳＩ（１５μＬ）を添加した。反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を添加して反応を止め、溶媒を減圧下で除去した。生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。]
[0139] 例示化合物２の合成：
中間体２ａ）：]
[0140] ５−フタルイミド−２−ブロモ吉草酸（１．３３ｇ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。ＤＭＦ（２０μＬ）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。オキサリルクロリド（１．１３ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。]
[0141] 中間体２ｂ）：]
[0142] 中間体２ａ）（６８９ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＡｌＣｌ３（１．０６ｇ）を、続いてベンゾジオキサン（２６２μＬ）を添加した。反応混合物を、０℃で２５分間撹拌し、氷上に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。]
[0143] 中間体２ｃ）：]
[0144] 中間体４ｄ）（２１１ｍｇ）及び中間体２ｂ）（２６０ｍｇ）を無水ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＥＡ（１７０μＬ）を添加し、反応混合物を１２０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。]
[0145] 例示化合物２：]
[0146] 中間体２ｃ）（２４６ｍｇ）を、ＴＦＡＡとＤＣＭとの３：１０の混合物（５ｍＬ）に溶解し、溶液を７０℃で４０分間、そして８０℃で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。精製された生成物を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（２００μＬ）を添加した。混合物を５０℃で１００分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。]
[0147] 純粋な生成物（５ｍｇ）を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。]
[0148] 例示化合物３の合成：
例示化合物３：]
[0149] １，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の例示化合物２（７１ｍｇ、遊離塩基）、１，５−ジブロモペンタン（５９μＬ）及びＤＩＥＡ（７５μＬ）の混合物を９０℃で一夜撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に吸収させ、生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して黄色個体を得た。]
[0150] 例示化合物４の合成：
中間体４ａ）：]
[0151] ５−クロロ−１−（４−シアノフェニル）−１−オキソペンタン（１０３７ｍｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を、臭化銅（ＩＩ）（１０４５ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を加熱還流した。２時間後に、臭化銅（ＩＩ）の２回目のバッチ（３００ｍｇ）を添加し、加熱を３時間継続した。ＴＬＣは、反応が完全でないことを示した。臭化銅（ＩＩ）の３回目のバッチ（３００ｍｇ）を添加し、加熱を２時間継続した。ＴＬＣは、反応がほとんど完全であることを示し、痕跡量のジブロモ化化合物が認められた。反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。]
[0152] 中間体４ｂ）：]
[0153] ６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸一水和物（２．０ｇ）及びＤＭＦ（２０μＬ）をアルゴン下で１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃まで冷却した。オキサリルクロリド（２．７ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（３．３ｍＬ）を徐々に、続いてジイソアミルアミン（３．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０分間撹拌した。反応混合物を、５％クエン酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、そして食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。]
[0154] 中間体４ｃ）：]
[0155] 中間体４ｂ）（１．００ｇ）をオキシ塩化リン（４ｍＬ）に溶解した。溶液を、マイクロ波反応器中、１００℃で１０分間反応させた。反応混合物を氷上に徐々に注ぎ、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。]
[0156] 中間体４ｄ）：]
[0157] 中間体４ｃ）（０．９７ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホンアミド（０．６１ｇ）及び炭酸セシウム（１．５９ｇ）を添加した。溶液を、マイクロ波反応器中、１６０℃で３０分間反応させた。反応混合物を水中に注ぎ、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。]
[0158] 中間体４ｅ）：]
[0159] 中間体４ｄ）（２１６ｍｇ）とエチルジイソプロピルアミン（１９２μＬ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）懸濁液に、中間体４ａ）（１６５ｍｇ）を添加した。反応混合物を３．５時間加熱還流した。その時点で、ＴＬＣは、完全な転換を示した。反応混合物を室温まで放冷させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、単黄色オイルを得た。]
[0160] 中間体４ｆ）：]
[0161] 中間体４ｅ）（３２１ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１８ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸無水物（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。]
[0162] 例示化合物４：]
[0163] 中間体４ｆ）（２３６ｍｇ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解した。ピロリジン（８２１μＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。精製された生成物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨで３回、そして食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生成物は黄色オイルとして得られた。
例示化合物６の合成：]
[0164] 中間体６ａ）：]
[0165] ２−アミノピリミジン−５−カルボン酸（１９４ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、ジイソアミルアミン（３４２μＬ）、ＥＤＣ（３２０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２５６ｍｇ、）及び最後にＤＩＥＡ（６３６μＬ）を逐次的に添加した。反応混合物を５０℃で一夜撹拌した。揮発性物質を除去し、次いで残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。]
[0166] 中間体６ｂ）：]
[0167] 中間体６ａ）（１８２ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１２５ｍｇ）を添加し、反応混合物を８５℃で４０時間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２５０ｍｇ）を添加し、混合物を１３０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に懸濁し、懸濁液を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨで２回、そして食塩水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。]
[0168] 中間体６ｃ）：]
[0169] 中間体６ｂ）（３２ｍｇ）とエチルジイソプロピルアミン（２６μＬ）とのアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液に、中間体４ａ）（２５ｍｇ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。]
[0170] 中間体６ｄ）：]
[0171] 中間体６ｃ）（２２ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸無水物（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃まで２日間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。]
[0172] 例示化合物６：]
[0173] 中間体６ｄ）（１４ｍｇ）をアセトニトリル（２．５ｍＬ）に溶解した。２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液（２９０μＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で一夜撹拌した。２Ｍジエチルアミン／ＴＨＦの第２アリコート（１４５μＬ）を添加し、混合物を７０℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。]
[0174] 例示化合物８の合成：
中間体８ａ）：]
[0175] ５−アミノピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、次いでジイソアミルアミン（８８５μＬ）、ＥＤＣ（８２７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（６６１ｍｇ）、最後にＤＩＥＡ（７５１μＬ）を逐次的に添加した。反応混合物を５０℃で一夜撹拌した。揮発性物質を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。]
[0176] 中間体８ｂ）：]
[0177] 中間体８ａ）（７９０ｍｇ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１３５３ｍｇ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波反応器中、１８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に懸濁し、懸濁液を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ溶液で２回、そして食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。]
[0178] 中間体８ｃ）：]
[0179] 中間体８ｂ）（８００ｍｇ）とエチルジイソプロピルアミン（７０９μＬ）とのアセトニトリル（２５ｍＬ）懸濁液に、中間体４ａ）（６１１ｍｇ）を添加した。反応混合物を５０℃まで２０時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。]
[0180] 中間体８ｄ）：]
[0181] 中間体８ｃ）（１．１ｇ）を１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸無水物（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。]
[0182] 例示化合物８：]
[0183] 中間体８ｄ）（１２０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ（１．２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を７０℃で２８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。]
[0184] 例示化合物１０の合成：
例示化合物１０：]
[0185] 例示化合物８（４０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３ｍＬ）懸濁液に、粉末形態の水酸化カリウム（２５ｍｇ）を添加し、生じた混合物を７０℃まで４時間加熱した。混合物を、酢酸エチルと食塩水との間に分配した。水層を食塩水で２回抽出した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。]
[0186] 例示化合物１１の合成：
中間体１１ａ）：]
[0187] ５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８６ｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホンアミド（０．９４ｇ）及び炭酸セシウム（２．４４ｇ）を添加した。溶液を、マイクロ波反応器中、１６０℃で３０分間反応させた。反応混合物を水中に注ぎ、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、粗材料の第２バッチを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。]
[0188] 中間体１１ｂ）：]
[0189] アセトニトリル（２０ｍＬ）中の中間体１１ａ）（２８０ｍｇ）と中間体４ａ）（３２０ｍｇ）との混合物を、エチルジイソプロピルアミン（１９０μＬ）で処理し、５０℃で３時間、そして室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。]
[0190] 中間体１１ｃ）：]
[0191] 中間体１１ｂ）（２１７ｍｇ）を無水ＤＣＭ（１８ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を１，２−ジクロロエタン（１８ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流温度で一夜撹拌し、室温まで冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で注意深く抽出した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、ベージュ色の固体を得た。]
[0192] 中間体１１ｄ）：]
[0193] 中間体１１ｃ）（９１ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）撹拌溶液に２−メチルピロリジン（１７４μＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で３日間撹拌した。追加の２−メチルピロリジン（５８μＬ）を添加し、加熱を一夜継続した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、そして食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。]
[0194] 中間体１１ｅ）：]
[0195] 中間体１１ｄ）（９８ｍｇ）を３Ｍ ＨＣｌ／水（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１２０℃で１日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンと２回共蒸発させ、生成物を真空オーブン中で３日間乾燥した。]
[0196] 例示化合物１１：]
[0197] 中間体１１ｅ）（１００ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（５１ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ）及びＤＩＥＡ（１３８μＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。ジイソアミルアミン（５４μＬ）を添加し、反応混合物を一夜撹拌した。追加のＥＤＣ（５１ｍｇ）及びＨＯＢｔ（４０ｍｇ）を添加し、撹拌を一夜継続した。揮発性物質を除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。純粋な生成物（３９ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（１７５μＬ）を添加した。溶媒を減圧下で除去した。生成物を水（４ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して類白色の固体を得た。]
[0198] 生物学的アッセイ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイを使用して、ヒトのメラノコルチン受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞膜調製物に結合する蛍光標識化ＮＤＰ−α−ＭＳＨの競合阻害薬を同定する。]
[0199] 試験化合物又は非標識化ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、異なる濃度で３８４穴マイクロタイタープレートに分注する。蛍光標識化ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、単一濃度で分注し、続いて膜調製物を添加する。プレートを室温で５時間インキュベートする。]
[0200] 蛍光偏光の程度を、蛍光偏光マイクロプレートリーダーで測定する。]
[0201] Ｂ．機能アッセイ
ヒトのメラノコルチン受容体のアゴニスト活性は、均一膜をベースにしたアッセイで測定される。非標識化ｃＡＭＰと固定量の蛍光標識化ｃＡＭＰとの間のｃＡＭＰ特異的抗体上の限定された数の結合部位に関する競合は、蛍光偏光で明らかにされる。]
[0202] 試験化合物又は非標識化ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、異なる濃度で３８４穴マイクロタイタープレートに分注する。ヒトのメラノコルチン受容体を発現しているＨＥＫ２９３細胞からの膜調製物を添加する。短時間のプレインキュベーションの後、適切な量のＡＴＰ、ＧＴＰ、及びｃＡＭＰ抗体を添加し、プレートをさらにインキュベートした後、蛍光標識化ｃＡＭＰ複合体を分注する。プレートを４℃で２時間インキュベートした後、プレートを蛍光偏光マイクロプレートリーダーで読み取る。試験化合物への応答として産生されたｃＡＭＰの量を、ＮＤＰ−α−ＭＳＨでの刺激に由来するｃＡＭＰの産生と比較する。]
[0203] 本発明の代表的化合物を試験し、該化合物はメラノコルチン−４受容体に結合することが見出された。これらの化合物は、概して、２μＭ未満のＩＣ５０値を有することが見出された。]
[0204] ]
[0205] Ｃ．ｉｎ ｖｉｖｏ食物摂取モデル
１．自発的摂食系列
ラットの食物摂取を、試験化合物の皮下（ｓ．ｃ．）、腹膜内（ｉ．ｐ．）又は経口（ｐ．ｏ．）投与の後に測定する（例えば、Ｃｈｅｎ，Ａ．Ｓ．ら、Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｒｅｓ ２０００ Ａｐｒ；９（２）：１４５〜５４参照）。]
[0206] ２．ＬＰＳ誘発性食欲不振及び腫瘍誘発性悪液質のモデル
リポ多糖（ＬＰＳ）投与で誘発される食欲不振又は腫瘍増殖で誘発される悪液質の予防又は改善を、試験化合物をラットに皮下、腹腔内又は経口投与して判定する（例えば、Ｍａｒｋｓ，Ｄ．Ｌ．；Ｌｉｎｇ，Ｎ及びＣｏｎｅ，Ｒ．Ｄ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００１ Ｆｅｂ １５；６１（４）：１４３２〜８参照）。]
[0207] Ｄ．鬱病のｉｎ ｖｉｖｏモデル
マウスの強制遊泳試験
原理
水で満たされた容器中に入れられた動物は、遊泳活性の増大した期間、及び比較的不動である期間を示す。臨床的に活性な抗鬱薬は、最初の不動期間の開始を遅延させ、且つ比較的不動である総時間を短縮することが見出されている。活性化合物のリストには、モクロベミド、ブロファロミンなどのモノアミノ−オキシダーゼ−Ａ（ＭＡＯ−Ａ）阻害薬；イミプラミン及びアミトリプチリンなどのノルアドレナリン（ＮＡ）取込み阻害薬；セレギリン及びトラニルシプロミンなどのＭＡＯ−Ｂ阻害薬；フルオキセチン及びパロキセチンなどのセロトニン取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；並びにベンラファキシンなどの複合型ＮＡ／ＳＳＲＩが含まれる。ベンゾジアゼピン類及びその他の部類の精神賦活性化合物は、この試験で不活性であることが見出された（例えば、Ｐｏｒｓｏｌｔ Ｒ．Ｄ．，Ｂｅｒｔｉｎ Ａ．，Ｊａｆｆｒｅ Ｍ．「ラット及びマウスにおける行動断念：系統差及びイミプラミンの効果（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｅｓｐａｉｒ ｉｎ ｒａｔｓ ａｎｄ ｍｉｃｅ：ｓｔｒａｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７８，５１：２９１〜２９４；Ｂｏｒｓｉｎｉ Ｆ．及びＭｅｌｉ Ａ．「強制遊泳試験は抗鬱活性を明らかにするための適切なモデルであるか（Ｉｓ ｔｈｅ ｆｏｒｃｅｄ ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｅｓｔ ａ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｒｅｖｅａｌｉｎｇ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）」Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８８，９４：１４７〜１６０参照）。]
[0208] 実験方法
使用予定の対象は、雄性スイスマウス（４〜５週齢）である。動物は、種々の群に無作為に割り当てられる（群当たり１０匹のマウス）。]
[0209] 各動物を、水浴中に個別的に配置し、そこに６分間そのまま保持する。動物に２分間の順応時間を与える。続く４分の観察時間中に、不動期間の継続時間を記録する。加えて、不動状態の頻度も測定する。マウスは、小さな動作だけで水上に消極的に浮かび、その頭部を表面上に保持する場合に、不動であると見なされる。]
[0210] ３匹の動物を試験した後に、水を清浄な水と交換する。]
[0211] 薬物投与
治療薬は、試験前に、ビヒクル又は種々の投与量の試験化合物として投与される。化合物は、通常、経口、腹腔内又は皮下経路で投与される。]
[0212] データ解析
データの解析は、ＡＮＯＶＡ、続いて事後検定としてのフィッシャーのＰＬＳＤ検定を使用して実施する。]
[0213] Ｅ．ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＡＤＭＥアッセイ
１．ミクロソームでの安定性
実験方法
プールされたヒト肝ミクロソーム（男性及び女性のもの集めた）及びプールされたラット肝ミクロソーム（雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット）を準備する。ミクロソームは、使用するまで−８０℃で貯蔵する。]
[0214] ミクロソーム（最終濃度０．５ｍｇ／ｍＬ）、０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）及び試験化合物（最終基質濃度＝３μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２５％）を３７℃でプレインキュベートした後、ＮＡＤＰＨ（最終濃度＝１ｍＭ）を添加して反応を開始する。最終のインキュベーション容積は２５μＬである。各被試験化合物に対して対照のインキュベーションを含め、対照には、ＮＡＤＰＨの代わりに０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を添加する（マイナスＮＡＤＰＨ）。それぞれの種に２つの対照化合物を含める。すべてのインキュベーションは、各試験化合物について単回で実施される。]
[0215] 各化合物を、０、５、１５、３０及び４５分間インキュベートする。対照（マイナスＮＡＤＰＨ）は、４５分間のみインキュベートする。適切な時点で内部標準を含む５０μＬのメタノールを添加して反応を停止する。インキュベーションプレートを２，５００ｒｐｍ、４℃で２０分間遠心してタンパク質を沈殿させる。]
[0216] 定量分析
タンパク質の沈殿に続いて、サンプル上清液を４化合物までのカセット中で合わせ、一般的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件を使用して分析する。]
[0217] データ解析
時間に対するピーク面積比（化合物のピーク面積／内部標準のピーク面積）のプロットから、直線の勾配を求める。続いて、下記の式を使用して半減期及び固有クリアランスを計算する。
排泄速度定数（ｋ）＝（−勾配）








ここで、Ｖ＝インキュベーション容積（μＬ）／ｍｇミクロソームタンパク質]
[0218] アッセイには２つの対照化合物を含め、これらの化合物の値が指定限界内にないなら、結果を棄却し、実験を繰り返す。]
[0219] ２．肝細胞での安定性
実験方法
ヒト肝細胞での安定性アッセイには、凍結保存された肝細胞（３名の個体からプールした）の懸濁液を使用する。凍結保存された肝細胞は、すべて、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ又はＴＣＳから購入する。]
[0220] インキュベーションは、３μＭの試験化合物又は対照化合物の濃度において、０．５×１０６生存細胞／ｍＬの細胞密度で実施する。インキュベーション中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．２５％である。いかなる非酵素的分解も明らかにするため、細胞不在下で、対照のインキュベーションも実施する。]
[0221] インキュベーション混合物から、０、５、１０、２０、４０及び６０分（対照サンプルは６０分のみ）の時点で２つ組サンプル（５０μＬ）を取り出し、内部標準（１００μＬ）を含むメタノールに添加して反応を止める。]
[0222] トルブタミド、７−ヒドロキシクマリン、及びテストステロンを対照化合物として使用する。]
[0223] サンプルを遠心（２５００ｒｐｍ、４℃で２０分間）し、一般的な方法を使用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳによるカセット分析のために、各時点の上清液をプールする。]
[0224] データ解析
時間に対するピーク面積比（化合物のピーク面積／内部標準のピーク面積）のプロットから、直線の勾配を求める。続いて、下記の式を使用して半減期及び固有クリアランスを計算する。]
[0225] 排泄速度定数（ｋ）＝（−勾配）








ここで、Ｖ＝インキュベーション容積（μＬ）／細胞数]
[0226] ３．Ｃａｃｏ−２透過性（二方向性）
実験方法
ＡＴＣＣから入手した継代数２７のＣａｃｏ−２細胞を使用する。細胞（継代数４０〜６０）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ Ｃａｃｏ−２プレートに１×１０５細胞／ｃｍ２で播種する。それらをＤＭＥＭ中で２０日間培養し、培地を２又は３日ごとに交換する。２０日目に透過性研究を実施する。]
[0227] 透過性研究では、培地として、２５ｍＭＨＥＰＥＳ及び１０ｍＭグルコースを含むハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ７．４の緩衝液）を３７℃で使用する。インキュベーションは、相対湿度が９５％の５％ＣＯ２雰囲気中で実施する。]
[0228] ２０日目に、基底膜側及び頂端膜側表面の双方を、３７℃でＨＢＳＳを用いて２回すすぎ洗うことによって単層を準備する。次いで、細胞を、頂端膜側及び基底膜側コンパートメントの双方でＨＢＳＳと共に４０分間インキュベートして生理学的パラメーターを安定化する。]
[0229] 次いで、ＨＢＳＳを頂端膜側コンパートメントから除去し、試験化合物の投与溶液で置き換える。該溶液は、１０ｍＭの試験化合物／ＤＭＳＯをＨＢＳＳで希釈することによって、試験化合物の最終濃度が１０μＭとなるように調製される（最終ＤＭＳＯ濃度１％）。投与溶液中には、統合型蛍光マーカーであるルフシファーイエローも含まれる。投与溶液から分析標準を調製する。試験化合物の透過性を二つ組で評価する。各プレートについて、既知の透過特性を有する化合物を対照として調べる。]
[0230] 頂端膜側コンパートメントのインサートを、次いで、新鮮なＨＢＳＳを含む「コンパニオン」プレート中に配置する。基底膜側から頂端膜側（Ｂ−Ａ）への透過性を測定するために、インサート中の緩衝液を交換すること、次いでそれらのインサートを、投与溶液を含むコンパニオンプレート中に配置することによって実験を開始する。１２０分の時点で、コンパニオンプレートを取り出し、頂端膜側及び基底膜側のサンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳでの分析用に希釈する。出発濃度（Ｃ０）及び実験での回収量は、頂端膜側及び基底膜側コンパートメントの濃度から計算される。]
[0231] 実験中の単層の完全性は、蛍光分析を使用してルシファーイエローの透過を監視することによってチェックする。ルシファーイエローの透過は、単層が傷害されていないと小さい。試験及び対照化合物を、サンプルの適切な希釈を伴う５点較正を利用するＬＣ−ＭＳ／ＭＳカセット分析によって定量する。一般的な分析条件を使用する。]
[0232] ルシファーイエローのＰａｐｐ値が、個々の試験化合物の１つのウェルでＱＣ限界を超えるなら、ｎ＝１の結果を記録する。ルシファーイエローのＰａｐｐ値が、試験化合物の双方の重複ウェルでＱＣ限界を超えるなら、該化合物を再試験する。双方のウェルで特定の化合物に対して一貫して高いルシファーイエローの透過は、毒性の存在を示す。この場合、さらなる実験は実施しない。]
[0233] データ解析
各化合物の透過係数（Ｐａｐｐ）を、次式から計算する：




ここで、ｄＱ／ｄｔは、細胞を横切る薬物の透過速度であり、Ｃ０は、時刻ゼロの時点での供与コンパートメント内濃度であり、Ａは細胞単層の面積である。Ｃ０は、インキュベーション期間の終末時点での供与及び受容コンパートメントの分析から得られる。１２０分のインキュベーション後に測定される試験化合物のすべては、初めに時刻０分の時点で供与コンパートメント内に存在していたと仮定される。非対称性指数（ＡＩ）は、次のように誘導される：]
[0234] 上記単位の非対称性指数は、Ｃａｃｏ−２細胞からの流出を示し、その化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏで潜在的な吸収問題を有する可能性があることを示す。]
[0235] 試験化合物の見かけの透過（Ｐａｐｐ（Ａ−Ｂ））値を、ヒトでの吸収がそれぞれほぼ５０％及び９０％である対照化合物、アテノロール及びプロプラノロールのそれと比較する（Ｚｈａｏ，Ｙ．Ｈ．ら、（２００１）「ヒト腸吸収の評価データ及びそれに続くＡｂｒａｈａｍデスクリプターを用いる定量的構造−活性相関（ＱＳＡＲ）の誘導（Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｄａｔａ ａｎｄ Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ Ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ（ＱＳＡＲ）ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ａｂｒａｈａｍ Ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．９０（６），７４９〜７８４）。既知のＰ−ｇｐ基質であるタリノロール（Ｄｅｆｅｒｍｅ，Ｓ．，Ｍｏｌｓ，Ｒ．，Ｖａｎ Ｄｒｉｅｓｓｃｈｅ，Ｗ．，Ａｕｇｕｓｔｉｊｎｓ，Ｐ．（２００２）「アプリコット抽出物はタリノロールのＰ−ｇｐ介在性流出を阻害する（Ａｐｒｉｃｏｔ Ｅｘｔｒａｃｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ Ｐ−ｇｐ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｅｆｆｌｕｘ ｏｆ Ｔａｌｉｎｏｌｏｌ）」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．９１（１２），２５３９〜４８）も、機能性Ｐ−ｇｐがＣａｃｏ−２細胞単層中に存在するかどうかを評価するための対照化合物として含められる。]
[0236] ４．シトクロームＰ４５０阻害（５種のアイソフォームのＩＣ５０測定）
実験方法]
[0237] ＣＹＰ１Ａ阻害
６つの濃度（ＤＭＳＯ中、０．０５、０．２５、０．５、２．５、５、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度＝０．３５％）の試験化合物を、ヒト肝ミクロソーム（０．２５ｍｇ／ｍＬ）及びＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共にプローブ基質エトキシレゾルフィン（０．５μＭ）の存在下に３７℃で５分間インキュベートする。選択的ＣＹＰ１Ａ阻害薬であるα−ナフトフラボンを、陽性対照として試験化合物と平行してスクリーニングする。]
[0238] ＣＹＰ２Ｃ９阻害
６つの濃度（ＤＭＳＯ中、０．０５、０．２５、０．５、２．５、５、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２５％）の試験化合物を、ヒト肝ミクロソーム（１ｍｇ／ｍＬ）及びＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共にプローブ基質トルブタミド（１２０μＭ）の存在下に３７℃で６０分間インキュベートする。選択的ＣＹＰ２Ｃ９阻害薬であるスルファフェナゾールを、陽性対照として試験化合物と平行してスクリーニングする。]
[0239] ＣＹＰ２Ｃ１９阻害
６つの濃度（ＤＭＳＯ中、０．０５、０．２５、０．５、２．５、５、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２５％）の試験化合物を、ヒト肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）及びＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共にプローブ基質メフェニトイン（２５μＭ）の存在下に３７℃で６０分間インキュベートする。選択的ＣＹＰ２Ｃ１９阻害薬であるトラニルシプロミンを、陽性対照として試験化合物と平行してスクリーニングする。]
[0240] ＣＹＰ２Ｄ６阻害
６つの濃度（ＤＭＳＯ中、０．０５、０．２５、０．５、２．５、５、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２５％）の試験化合物を、ヒト肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）及びＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共にプローブ基質デキストロメトルファン（５μＭ）の存在下に３７℃で３０分間インキュベートする。選択的ＣＹＰ２Ｄ６阻害薬であるキニジンを、陽性対照として試験化合物と平行してスクリーニングする。]
[0241] ＣＹＰ３Ａ４阻害
６つの濃度（ＤＭＳＯ中、０．０５、０．２５、０．５、２．５、５、２５μＭ；最終ＤＭＳＯ濃度＝０．２６％）の試験化合物を、ヒト肝ミクロソーム（０．２５ｍｇ／ｍＬ）及びＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）と共にプローブ基質ミダゾラム（２．５μＭ）の存在下に３７℃で５分間インキュベートする。選択的ＣＹＰ３Ａ４阻害薬であるケトコナゾールを、陽性対照として試験化合物と平行してスクリーニングする。]
[0242] ＣＹＰ１Ａのインキュベーションの場合、メタノールを添加して反応を終結し、代謝産物であるレゾルフィンの形成を蛍光（励起波長＝５３５ｎｍ、発光波長＝５９５ｎｍ）でモニターする。ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４のインキュベーションの場合、内部標準を含むメタノールを添加して反応を終結する。次いで、サンプルを遠心し、上清液を合わせ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで、内部標準に加え、４−ヒドロキシトルブタミド、４−ヒドロキシメフェニトイン、デキストルファン及び１−ヒドロキシミダゾラムを同時分析する。一般的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件を使用する。分析に先立って、最終サンプルにギ酸／脱イオン水（最終濃度＝０．１％）を添加する。ビヒクル対照と比較した代謝産物形成の減少を利用してＩＣ５０値（５０％の阻害をもたらす試験化合物の濃度）を計算する。]
[0243] ５．血漿タンパク質の結合（１０％）
実験方法
試験化合物の溶液（５μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％）を、緩衝液（ｐＨ７．４）及び１０％血漿（ｖ／ｖ緩衝液中）中で調製する。実験は、半透膜で隔離された２つのコンパートメントを備えた平衡透析を使用して実施する。膜の一方の側に緩衝溶液を、他方の側に血漿溶液を添加する。標準は、血漿及び緩衝液中で調製し、３７℃でインキュベートする。対応する溶液を、各化合物について、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳでカセット分析する。]
[0244] 定量分析
平衡させた後、膜の両側からサンプルを採取する。溶液を、化合物の各バッチについて合わせて２つの群（血漿不含及び血漿含有）とし、次いで血漿不含（７点）及び血漿含有溶液（６点）に関する２セットの較正標準を使用して、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳでカセット分析する。一般的なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ条件を使用する。等価なマトリックスで調製した標準曲線を使用して、サンプルを定量する。二つ組で化合物を試験する。各実験に対照化合物を含める。]
[0245] データ解析




ｆｕ＝未結合画分
ＰＣ＝タンパク質含有側のサンプル濃度
ＰＦ＝タンパク質不含側のサンプル濃度
１０％血漿でのｆｕを、次の式を使用してｆｕ１００％血漿に転換する：]
[0246] 医薬組成物の例
本発明化合物の経口組成物の具体的実施形態として、３４ｍｇの例示化合物５を、十分な微粉砕乳糖を用いて製剤して５８０ｍｇ〜５９０ｍｇの総量とし、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。]
[0247] 本発明化合物の経口組成物の別の具体的実施形態として、３６ｍｇの例示化合物７を、十分な微粉砕乳糖を用いて製剤して５８０ｍｇ〜５９０ｍｇの総量とし、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。]
[0248] 本発明を、いくつかの好ましい実施形態に関して説明し、例示してきたが、当業者は、その中で種々の変更、修正及び置換を、本発明の精神及び範囲から逸脱しないでなし得ることを認識するであろう。例えば、前述の好ましい投与量以外の有効投与量も、観察される具体的な薬理学的応答の結果として適用することができ、且つ選択された個々の活性化合物、製剤の種類、及び採用される投与方式に応じて変化させることができ、且つこのような予想される変形形態又は結果の相違は、本発明の目的及び実施に合致していると考えられる。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ制約され、このような特許請求の範囲は、合理的である限り、広範に解釈されることを意図している。]

权利要求:

請求項1
式（Ｉ）の化合物並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和物、及び医薬的に許容し得る塩［式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキレン−ヘテロシクリル、及びＣ１〜６アルキレン−Ｃ３〜７シクロアルキルから選択されるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中に１の酸素原子をさらに含んでいてもよく、且つ非置換であるか、又はＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及び（ＣＨ２）０〜３−フェニルから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換された５〜６員環を形成し；Ｂ、Ｄ及びＥは、互いに独立に、ＣＨ及びＮから選択され（但し、Ｂ、Ｄ及びＥの１つはＮを表す）；Ａは、−ＮＨ−、−Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ２〜６アルケニレン、−Ｃ２〜６アルキニレン、又は結合であり（ここで、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレンは、非置換であるか、又は１つ又は複数のＲ７で置換されている）；Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲ１４、ＮＲ１５ａＲ１５ｂ、ハロゲン、フェニル、及びヘテロアリールから独立に選択され（ここで、フェニル及びヘテロアリールは非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａで置換されている）；Ｘは、Ｈ、ＣＮ、非置換であるか、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されたＣ３〜８シクロアルキル、フェニル、飽和複素環式６員環と縮合したフェニル（ここで、該複素環式環は、Ｏ及びＮから独立に選択される１又は２のヘテロ原子を含む）、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＯＲ１４、ハロゲン、或いはＮＲ１５ａＲ１５ｂであり（ここで各フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａ及び／又は１のＲ４ｂ及び／又は１のＲ５で置換されている）；Ｒ４ａは、ハロゲン、ＣＮ、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ及びＯ−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、アルキルが非置換であるか、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されたＯ−Ｃ１〜６アルキル、或いはＯＨであり；Ｒ４ｂは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２、ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、オキソ（それによって、環は、少なくとも部分的に飽和されている）、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−ＣＨ３、又はＮＨ−ＳＯ２−ＣＦ３であり；Ｒ５は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、或いはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜３のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールであり（ここで、各ヘテロシクリル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１又は２のＲ４ａで置換されている）；Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、非置換であるか、又は１つ若しくは複数のハロゲン原子で置換されたＣ１〜６アルキル、アルキルが非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＲ１６で置換されたＯ−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和又は不飽和ヘテロシクリル、或いはＮＲ１６ａＲ１６ｂであり（ここで、各フェニル及びヘテロシクリルは、不飽和であるか、或いは１〜３のＲ４ａ及び／又は１のＲ５で置換されている）；Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ−Ｔであり；Ｒ８及びＲ９は、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、及びＯ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；ｎは、１〜６であり；Ｔは、又はＮＲ１２Ｒ１３であり；Ｒ１０は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、アルキルが、非置換であるか、又は１〜３のハロゲン原子で置換されたＯ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、フェニル、或いはヘテロアリールであり（ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａで置換されている）；ｑは、１又は２であり；Ｙは、ＣＨ２、ＮＲ１１、又は、Ｏであり；Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、又は（ＣＨ２）０〜６−Ｃ３〜７シクロアルキルであり；Ｒ１２及びＲ１３は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜７シクロアルキル、及びＣ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され（ここで、アルキル、アルキレン及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａで置換されている）；Ｒ１４は、Ｈ、非置換であるか、又はハロゲンから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり（ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａで置換されている）；Ｒ１５ａ及びＲ１５ｂは、互いに独立に、Ｈ、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及びＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、フェニル、及びヘテロアリールから選択され（ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａ及びＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルで置換されている）；Ｒ１６、Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは、互いに独立に、Ｈ、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）及びＮ（Ｃ１〜６アルキル）２から選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリールから選択される（ここで、フェニル及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａで置換されている）］。
請求項2
Ａが、−ＮＨ−又は結合である、請求項１に記載の化合物。
請求項3
Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、Ｃ３〜６アルキルであるか、或いはＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環中に１の酸素原子をさらに含んでいてもよく、且つ非置換であるか、又はＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル及び（ＣＨ２）０〜３−フェニルから選択される１つ若しくは複数の置換基で置換された５〜６員環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
請求項4
ＢがＮを、且つ、Ｄ及びＥが、双方ともＣＨを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項5
ＤがＮを、且つ、Ｂ及びＥが、双方ともＣＨを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
請求項6
ＴがＮＲ１２Ｒ１３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
請求項7
Ｒ１２及びＲ１３が、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル及び（ＣＨ２）０〜２−Ｃ３〜６シクロアルキルから選択される（ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａで置換されている）、請求項６に記載の化合物。
請求項8
Ｔが、から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
請求項9
Ｙが、ＣＨ２又はＮＲ１１であり、且つ、Ｒ１０が、Ｈ、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）又はＮ（Ｃ１〜６アルキル）２である、請求項８に記載の化合物。
請求項10
Ｘが、フェニルＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む４〜８員の飽和又は不飽和のヘテロシクリル、或いはＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４のヘテロ原子を含む５〜６員のヘテロアリールである（ここで、各フェニル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールは、非置換であるか、又は１〜３のＲ４ａ及び／又は１のＲ４ｂ及び／又は１のＲ５で置換されている）、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項11
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−ＯＲ１４、又は−ＮＲ１５ａＲ１５ｂである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
請求項12
Ｒ６が、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１つ又は複数のＲ１６で置換されている）である、請求項１１に記載の化合物。
請求項13
Ｒ６が、ＮＲ１６ａＲ１６ｂである、請求項１１に記載の化合物。
請求項14
Ｒ６が、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、又は１つ若しくは複数のＲ１６で置換されている）である、請求項１３に記載の化合物。
請求項15
医薬としての請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項16
メラノコルチン−４受容体アンタゴニストとしての請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項17
哺乳動物におけるメラノコルチン−４受容体の不活性化に応答する障害、疾患又は状態の予防又は治療で使用するための請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
請求項18
障害、疾患または状態が、悪液質、筋消耗、食欲不振、不安、鬱病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、疼痛、悪心、及び嘔吐から選択される、請求項１７に記載の化合物。
請求項19
悪液質が、癌性悪液質、慢性腎疾患（ＣＫＤ）で誘発される悪液質、又は慢性心不全（ＣＨＦ）で誘発される悪液質から選択される、請求項１８に記載の化合物。
請求項20
食欲不振が、神経性食欲不振、或いは放射線療法又は化学療法で誘発される食欲不振から選択される、請求項１８に記載の化合物。
請求項21
疼痛が、神経因性疼痛である、請求項１８に記載の化合物。
請求項22
哺乳動物におけるメラノコルチン−４受容体の不活性化に応答する障害、疾患又は状態を予防又は治療するための医薬を調製するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
請求項23
障害、疾患または状態が、悪液質、筋消耗、食欲不振、不安、鬱病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、疼痛、悪心、及び嘔吐から選択される、請求項２２に記載の使用。
請求項24
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物及び医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物。